原标题：“硬核”PCSK9按捺剂医治HoFH作用优，且可明显下降心血管危险
心脑血管疾病的发病根底是动脉粥样硬化，而导致动脉粥样硬化的要害因素之一是胆固醇水平升高。因而，高胆固醇血症的医治和操控成为了心脑血管疾病防治的重中之重。
宗族性高胆固醇血症（FH）是由低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分解代谢的要害基因之一发作骤变引起的一种遗传性疾病。其间，纯合子宗族性高胆固醇血症（HoFH）是由这些要害基因发作纯合骤变或复合性杂合骤变所造成的，发病率约为1/16万~1/100万。临床表现首要为患者从出生就处于高血清 LDL-C 水平露出状况，而LDL-C水平升高被公以为是心血管疾病（CVD）的首要危险因子。HoFH患者全身动脉粥样硬化发作早，发展快，若不承受恰当医治，可能在儿童及青年期发作心绞痛或心肌梗死，并于20-30岁之前逝世。
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PCSK9按捺剂成为降胆固醇医治新挑选
HoFH患者的办理方针首要为前期防备动脉粥样硬化，全面操控胆固醇，前期发现并发症，特别需求重视现已存在冠脉开口阻塞和主动脉瓣狭窄的患者的血脂改动。
众所周知，使用他汀下降LDL-C是防备动脉粥样硬化性心血管疾病及其并发症的首要手法。但研讨显现，在承受高强度他汀类药物的患者中，仅约45％的患者可以到达LDL-C下降≥50，大都患者的LDL-C仅下降10%-25%。
近年来，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）成为血脂范畴炙手可热的降脂新靶点。PCSK9是一种蛋白，可下降肝脏从血液中铲除LDL-C的才能。PCSK9的单克隆抗体可以在他汀类药物的根底上使血清LDL-C进一步下降50%~70%，并呈剂量依赖性，然后下降FH患者的全因逝世率和心血管病死率。
有学者以为，一种降脂范畴的新式生物制剂——依洛尤单抗（Evolocumab）可经过按捺 PCSK9 使 LDL-C 水平下降大约60%，可谓他汀类之后降脂范畴获得的最大前进，被称之为降胆固醇医治的“核武器”。
2018年8月，依洛尤单抗注射液成为首个在我国获批用于医治成人或12岁以上青少年HoFH的PCSK9按捺剂，为他汀降脂不抱负的宗族性高胆固醇血症患者及心血管病患者供给了新的医治挑选。2019年1月，该类PCSK9按捺剂又添新作用，习惯证更为广泛，成为我国首个获批用于下降心血管事情危险的PCSK9按捺剂。
PCSK9按捺剂安全性和有用性得到证明
国内外各项研讨均已证明，PCSK9按捺剂在HoFH患者和极高危ASCVD患者中的有用性及安全性。
本年2月，巴西、美国、荷兰等国学者宣布在《JACC》杂志的一项研讨显现，PCSK9按捺剂医治在HoFH患者中耐受性杰出，并有用下降血浆LDL-C水平，并且研讨人员为PCSK9按捺剂医治HoFH供给了长时刻的安全性和有用性数据。
研讨人员对106名HoFH≥12岁并承受安稳降脂医治的患者开端皮下注射PCSK9按捺剂每月420 mg，均匀医治时刻为4.1年。成果显现，不良事情发作率为89.3%，以鼻咽炎、流感、上呼吸道感染、头痛最为常见。从基线检查到第12周，HoFH患者的LDL-C均匀改动为-21.2%（-59.8 mg/dl），重度HoFH患者的LDL-C均匀改动为-54.9%（-104.4 mg/dl），并随时刻继续改动。在48位12周后剂量增加到每2周420 mg的HoFH患者中，LDL-C的均匀改动从第12周的-19.6％提高到12周后的-29.7％。心血管事情的判定率为每年2.7%。在61例登记时承受脂蛋白别离置换医治的患者中，有16例停止置换医治。
另一个TESLA-B研讨显现，与安慰剂比较（医治12周时），PCSK9按捺剂可进一步下降HoFH患者LDL-C水平达31%。TAUSSIG研讨标明，PCSK9一起可有用下降HoFH患者脂蛋白a，且安全性杰出。
国内专家学者也以为，PCSK9按捺剂与饮食疗法和其他下降LDL的医治方法（如他汀类药物、依折麦布、LDL别离术）联合使用，完成机制互补，以进一步下降LDL-C水平，从而削减心血管事情发作。
有必要留意一下的是，PCSK9按捺剂在强效下降 LDL-C 的一起具有十分杰出的安全性，其不能进入细胞内，只是在细胞外表与受体结合，因而不会带来过多的代谢性影响。此外，因为其是大分子，无法经过血脑屏障，也就不存在关于中枢神经系统的影响。PCSK9按捺剂不同于既往降脂药物往往有损害肝功能、引起肌肉不良反应、升高血糖等副作用，其无肝毒性、肌肉毒性。
无个体差异且远期降脂作用好
那么，PCSK9按捺剂在下降LDL-C幅度上是否相同存在个体差异？2019年，美国布莱根妇女医院Arman Qamar博士等发布的FOURIER研讨数据给出了答案：PCSK9按捺剂可使简直一切患者完成LDL-C水平强效下降。
研讨者对归入的21,768例患者做多元化的剖析，检测了研讨中第4周和第1年期间PCSK9按捺剂组（优化他汀医治+PCSK9按捺剂）和安慰剂组（优化他汀医治+安慰剂）LDL-C相对基线百分比下降的个体差异。成果显现，PCSK9按捺剂使超越90%的患者LDL-C下降≥50%，超越99%的患者LDL-C下降≥30%，证明了PCSK9按捺剂对一切无禁忌症的患者可以供给共同且可信赖的强效LDL-C水平下降，不会存在个体差异。
图1.PCSK9按捺剂组第4周时的LDL-C百分比改动散布瀑布图
图2. 安慰剂组第4周时LDL-C的百分比改动散布瀑布图
FOURIER研讨成果还标明，PCSK9按捺剂还可以明显下降动脉硬化斑块，下降心肌梗死和其他心血管事情的危险。
此外，2019年JACC宣布的研讨证明，PCSK9按捺剂远期降脂作用较好，和其他PCSK9抗体可以大大削减高危险患者3年内的不良心血管危险。
参考文献：
1.中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化及冠心病学组.宗族性高胆固醇血症筛查与诊治我国专家一致[J].中华心血管病杂志, 2018,46(2) : 99-103.
2.Qamar A, Giugliano RP, Keech AC, et al. Interindividual Variation in Low-Density Lipoprotein Cholesterol Level Reduction With Evolocumab: An Analysis of FOURIER Trial Data. JAMA Cardiol. 2019 Jan 1;4(1):59-63.
3.Michael J et al.Long-Term Efficacy and Safety of Evolocumab in Patients With Hypercholesterolemia.JACC.2019 Oct.
4.JACC Coll Cardiol, 75 (6), 565-574 2020 Feb 18.Long-Term Evolocumab in Patients With Familial Hypercholesterolemia.
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